《时空对话》第18期

张泽民教授

单细胞转录组测序技术自2013年被 Nature Methods 杂志评为年度技术到2023年，经历了整整十年的持续发展。近几年，单细胞测序技术更是出现了喷井式的发展和普及。随着这项技术成本的降低与科学研究的推进，单细胞测序技术开始被广泛应用于各项临床研究，如：监测疾病进展，新药靶点开发，辅助生殖与产前诊断等等。到2023年初，在pubmed上检索应用单细胞测序技术在疾病治疗方面的研究文章便已超过18000多篇。

然而，尽管单细胞测序技术在科研方面取得了一些进展，但其要广泛应用于临床以及真正实现临床转化还面临着很大的挑战。近日，《时空对话》栏目有幸邀请到北京大学张泽民教授进行访谈，分享应用单细胞测序技术推动抗癌药靶和生物标记物的发现、肿瘤微环境与肿瘤的异质性等方面的研究心得，以及其在单细胞领域进行产学研结合的深刻体会。

嘉宾介绍

张泽民教授

张泽民教授，北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）主任，北京大学生命科学学院讲席教授，北大清华联合中心高级研究员。2018年作为创始人建立百奥智汇科技有限公司，致力于挖掘单细胞基因组学和生物信息学在人类疾病诊断和治疗上的应用。曾任Genentech公司生物信息部主任、首席科学家与ROCHE公司生物信息首席科学家。先后在国际上首次建立了肝癌、肺癌和结肠癌单细胞免疫图谱，拥有60项美国以及众多欧洲专利，其中有7项药物已进入临床试验。张泽民实验室致力于用前沿的基因组学和生物信息学技术来解决癌症生物学中的重要问题，结合计算（干）和实验（湿）方法来揭示肿瘤发生过程、微环境和对药物响应中的系统变化和具体遗传因素，以推进癌症免疫治疗和靶向治疗的发展。

1

自2014年加入北京大学以来，您一直致力于用前沿的基因组学和生物信息学技术解决癌症生物学中的重要问题。请问您和您的团队目前的主要研究方向是什么？有哪些已确定的成果或进展？

您曾多次参与并建立国际上首个肝癌、肺癌和结肠癌单细胞免疫图谱，这些单细胞图谱的建立给癌症研究带来哪些积极影响？在此过程中您以及团队遇到了怎样的难题，如何破局？

 

张泽民教授：事实上，肝癌是我们最早研究癌症的一个突破口。后面试着将肺癌，直结肠癌，等几种癌种放在一起研究，通过单细胞测序得到不同癌种的细胞图谱，对比这些图谱，我们发现不同癌种之间的内部特征差别很大，图谱的区别就代表了特征的区别。得益于细胞图谱的建立，我们首次直观地证明了肿瘤的异质性反映在肿瘤微环境中，不同癌种的异质性表现在微环境差异上。这个革命性的理念更新了学术界对癌症特征区别的看法，给往后的肿瘤研究指明了方向。

具体而言，每个癌种研究之后，都可以发一篇单独的文章，但是我们想把肿瘤异质性放在更高的层面上研究。同时对多个癌症系统性的研究，让我们第一次系统性地研究到了肿瘤之间的差异。实际上，关于这方面的研究，我们团队在世界上是处于领先地位的，我们的实验室被称为这个领域的首家实验室。

当然，做研究几乎没有一帆风顺的。首先，第一个难题是理念性的难题。在已经做了肝癌、肺癌等研究的基础上，做泛癌研究的必要性被提了出来。如何排除阻力推进课题研究，关键在于坚持做研究癌症之间的区别这个信念，现在的结果也证明了我们是正确的。第二个是技术上的难题。不同的癌种样本实验技巧不同，怎么可以取到最多的样本，以及实验数据怎么整合。关于技术上的难关，没有捷径可走，我们在不同的样本里摸索出最佳条件，大家逐步慢慢总结出了一些方法。第三个难题是关于经费的。事实上，每个实验室的经费都是有限的。在有限的经费下做出最大课题不能依靠于实验做出所有数据，所以我们借助了已经发表的文章里的一些数据。由于平台或技术等不同，这些数据会产生批次效应。在这里，我们开发了一些生物信息工具使得这些数据能够得到合理的运用。

3

您和您的课题组一直致力于将单细胞测序技术应用于临床，团队于2021年在Nature Cancer 发表了关于抗PD-1免疫治疗在肺癌中的作用机制的研究成果，请您谈谈单细胞测序技术如何助力新型癌症靶点、免疫治疗机制发现？

 

张泽民教授：虽然，我们现在已经了解了PD-1与PDL-1的相互作用机制。但其实，每个癌种对PD-1 的免疫治疗疗效很不一样，总体上而言，免疫应答率在 20% 左右。这就意味着绝大部分的病人对 PD-1 的免疫治疗没有响应，但在肿瘤内部还存在着其他的免疫应答机制。在2021年发表的这篇文章中，我们利用单细胞测序鉴定出了一种新的细胞类群,该细胞类群属于耗竭T细胞和前体T细胞。重要的是，我们还发现随着该细胞类群数量增多，患者免疫应答增强。这为以后的研究提供了很好的思路。一方面可以利用刺激这细胞类群增多来增加免疫应答，作为新的治疗方案。相反地，利用抑制与耐药相关的细胞类群增多来减少免疫应答，也是另一种思路。

4

单细胞领域百舸争流，大量研究生选择这个方向攻读学位，很多年轻PI也都将此作为研究重点，很多教授、企业家对此进行商业化，您能否结合自身的精彩经历，对正在做科研的研究生，计划独立建立实验室的年轻PI，和致力于将科研成果进行转化尤其是产学研结合这方面的企业，提供一些指导？

 

张泽民教授：科学的问题要用科学的眼光去看待，不应该只是为了做细胞图谱而做研究，而是要看某一个领域现在可能需要解决的问题是什么，要看哪些问题非常适合用单细胞来解决，哪些科学问题以前在单细胞技术之前是无法解决的。学者们应该是带着问题去做研究，而不是用单细胞的视角把过程走一走。现在还有很多疾病的相关细胞类型和特殊基因表达是不清楚的，仍有很多重大的科学问题等待着被发现。往往存在重大科学问题待解决的研究，也就意味着在治疗方面可能带来一些新的机会，也就蕴含着商机。所以，要立足于重要的科学进展，想明白科学进展在临床研究中的意义，以及如何实现这个“意义”。

5

您在2018年创立了百奥智汇，请问您创立公司的初衷是什么？

 

张泽民教授：实际上，百奥智汇起源于我们的实验室。初期，我们实验室利用单细胞技术发了几篇文章，当时在领域中得到了一定的反响，大家看到了单细胞的潜能，我们也收到了很多合作邀请。但由于实验室规模，能提供的效用非常有限。其次，我们发现很多研究人员对单细胞的技术优化与数据分析并不太了解。基于以上，2018年百奥智汇在北京成立了。最初，我们的设想是让百奥智汇有效地帮助到科研领域的更多人。

在初衷的基础上，公司其实也是有一定的发展和变化。随着单细胞数据的增长和建立，我们也察觉到数据挖掘的重要性，也发现了一些办法，让这些数据得到有效的整合和可视化。把很多数据串在一起的时候，我们发现它带来的生物学意义是非常深远的，并且应用前景也是非常广泛的。所以基于这个基础，我们正致力于利用这个技术优势来弥补现在的一些大药厂或小的生物技术公司在这方面的缺陷，联合推动新药靶点的开发与药物临床应用。

6

作为单细胞领域的权威专家，您如何看待单细胞测序与空间组学技术之间的联系？您认为单细胞及空间组学行业将面临着怎样的机遇与挑战？

 

张泽民教授：技术发展到一定阶段就会遇到一定的瓶颈。大家都知道细胞的分布不是随机的，而是有一定的结构性与特征的。比如：肿瘤内部的一些癌细胞和免疫细胞，它并不是在肿瘤内部均匀分布的。通常情况下，免疫细胞并不能有效地达到肿瘤内部。利用单细胞技术无法看到空间分布的情况，这也就限制了对细胞与细胞之间关系的探索，而空间组学技术能很好弥补单细胞在空间分布信息上的缺失。我认为在很长的一段时间里单细胞测序和空间组学结合，会是未来的研究趋势。

单细胞测序结合空间组学比只用其中一种技术的分析难度大很多，但值得注意的是，这个市场还不算饱满。其实，在 10x Genomics 的空间转录技术刚出现的时候，百奥智汇就开始做实验了。大约是4年前，百奥智汇便与美国罗氏合作，为罗氏提供服生物信息服务。百奥智汇的实力非常雄厚，在多个单细胞领域内有着优异的产品，近几年来，随着技术在国内推广，很多实验室也开始产生了单细胞和空间一起并行的数据，我们可以看到这个增量市场未来还会吸引更多的人。

关于《时空对话》栏目

单细胞测序网、时空组学网联合开展“时空对话”栏目。拟邀请100位单细胞测序领域的全球顶尖科学家、企业家、学者、投资人、青年研究员、博士等围绕着单细胞测序的最新研究、技术进展、临床应用等多方面进行访谈，传递价值观念、深度见解，为行业发展提供方向。

↑↑↑ 扫码可查看往期精彩文章

关于百奥智汇

百奥智汇成立于2018年，是一家拥有全球视野的生命科学技术公司，致力于将单细胞机理研究平台和生物信息学大数据/AI平台充分应用于癌症等重大人类疾病的诊断和治疗中，充分利用自身强大的科研能力、自有平台和数据，创建人类疾病的精准细胞图谱，寻找具突破性的疾病诊断和治疗靶标、开发颠覆性的治疗方法。

目前公司为生命科学和医学研究者提供国际领先的单细胞多组学测序、定制化生物信息分析、生物信息可视化平台搭建、治疗靶标和生物标志物挖掘等技术服务和全流程解决方案。公司成立4年来已与300余家医院、药企及科研院所建立合作关系，目前共支持客户发表16篇高质量文章，总影响因子超过540，单篇平均影响因子达33.8，包含Cell、Science、Cancer Cell、Cell Discovery、Gut 等国际高水平期刊。